21. Oktober 2018
ESMO-Kongress 2018 (European Society for Medical Oncology)

Erweiterte Daten für Larotrectinib bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit TRK-fusionsbedingten Krebserkrankungen unabhängig von der Tumorart

Dauerhaftes Ansprechen beobachtet anhand der Daten aus 122 erwachsenen und pädiatrischen Patienten (primärer Datensatz von 55 sowie einem zusätzlichen Datensatz von 67 weiteren Patienten) mit verschiedenen Tumorarten/ Integrierter Datensatz zu Larotrectinib zeigt hohe Gesamtansprechrate von 81 Prozent (davon 63 Prozent teilweises Ansprechen und 17 Prozent vollständiges Ansprechen) nach Prüfarzt-Beurteilung / Für die ursprünglichen 55 Patienten verbesserte sich mit längerer Nachbeobachtung die Rate des nach 12 Monaten andauernden Ansprechens auf 75 Prozent, bei den zusätzlichen 67 Patienten betrug die Rate des nach 12 Monaten andauernden Ansprechens 81 Prozent; die mediane Zeit des Ansprechens wurde jeweils nicht erreicht (Nachverfolgung von 17,6 bzw. 7,4 Monaten) / 84 Prozent der Patienten des integrierten Datensatzes, die auf die Behandlung ansprachen, setzten die Behandlung fort oder unterzogen sich einer Operation mit Heilungsabsicht / Larotrectinib zeigte ein gutes Sicherheitsprofil mit der Mehrzahl der Nebenwirkungen vom Grad 1 oder 2 / Larotrectinib wird derzeit durch die Zulassungsbehörden in der EU und in den USA geprüft

Abstract: 409O

Leverkusen/München, 21. Oktober 2018
- Die Ergebnisse aus einem erweiterten Datensatz der klinischen Studien zu Larotrectinib zeigen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit (TRK-)fusionsbedingten Krebserkrankungen unabhängig von der Tumorart eine anhaltende deutliche Antitumor-Aktivität des Wirkstoffs. Larotrectinib ist ein in Entwicklung befindlicher oraler, selektiver Inhibitor der Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK-Inhibitor), der auch bei Tumoren des zentralen Nervensystems Aktivität zeigt. TRK-Fusionsproteine entstehen als Folge einer Fusion in den neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genen (NTRK-Genfusionen) und führen zum Tumorwachstum. Die beim ESMO-Kongress 2018 (European Society for Medical Oncology) in München vorgestellten Daten umfassen den primären Datensatz von 55 Patienten, der im Februar 2018 im New England Journal of Medicine bereits publiziert wurde, sowie einen zusätzlichen Datensatz von 67 weiteren Patienten mit jeweils aktualisiertem Datenstichtag vom 30. Juli 2018.

Zum neuen Datenstichtag zeigte Larotrectinib in der Auswertung der Prüfärzte eine Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) von 80 Prozent beim primären (n=55) und 81 Prozent beim zusätzlichen Datensatz (n=54, 13 weitere behandelte Patienten warteten noch auf ihre Auswertung). Für den integrierten Datensatz bedeutet das eine ORR von 81 Prozent, dabei betrug die Rate des partiellen Ansprechens (partial response, CR) 63 Prozent sowie die Rate des vollständigen Ansprechens (complete response, CR) 17 Prozent. Bei den ersten 55 Patienten nahm die CR-Rate von 16 auf 18 Prozent zu, während die PR-Rate in gleichem Maße von 64 auf 62 Prozent abnahm. Im zusätzlichen Datensatz betrug die CR-Rate 17 Prozent sowie die PR-Rate 65 Prozent. Die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR) betrug nach zwölf Monaten 75 Prozent für den primären und 81 Prozent für den zusätzlichen Datensatz, wobei die Nachverfolgung 17,6 Monate bzw. 7,4 Monate betrug. Die mediane DOR wurde jeweils nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung setzten 84 Prozent der Patienten des integrierten Datensatzes, die auf die Behandlung ansprachen, die Behandlung fort oder unterzogen sich einer Operation mit Heilungsabsicht. Larotrectinib war weiterhin mit einem positiven Sicherheitsprofil verbunden, wobei die Mehrzahl der Nebenwirkungen vom Grad 1 oder 2 war.

"Diese erweiterten Daten zeigen, dass die Behandlung mit Larotrectinib bei Erwachsenen und Kindern mit TRK-fusionsbedingten Krebserkrankungen zu andauerndem Ansprechen führt, und das unabhängig vom Entstehungsort des Tumors oder der Frage, ob das zentrale Nervensystem involviert ist", sagte Ulrik Lassen, M.D., Ph.D. von der onkologischen Abteilung des Rigshospitalet in Kopenhagen. "Im zusätzlichen Datensatz haben wir fast die gleiche Gesamtansprechrate wie in der primären Analyse, wobei sich die Dauer des Ansprechens sogar verbessert hat mit längerer Nachbeobachtung. Die klinische Evidenz mit Larotrectinib deutet auf den Nutzen hin, eine Substanz speziell für einen onkogenen Treiber zu entwickeln und zeigt, wie wichtig die molekulargenetische Aufklärung des Tumors ist, um NTRK-Genfusionen sowie krebsauslösende Genomveränderungen zu identifizieren."

Bayer und Loxo Oncology, Inc., ein biopharmazeutisches Unternehmen aus Stamford (Connecticut, USA), entwickeln gemeinsam Larotrectinib, einen hoch selektiven TRK-Inhibitor, der weltweit für die Behandlung von Patienten mit TRK-fusionsbedingten Krebserkrankungen getestet wird.

"Diese Daten zu einer großen Anzahl von Patienten mit TRK-fusionsbedingten Krebserkrankungen sind wirklich einmalig und bringen uns dem Ziel näher, Patienten die Möglichkeiten der Präzisionsonkologie zur Verfügung zu stellen, indem wir die genomische Veränderung behandeln, die ihre Krebserkrankung verursacht", sagte Dr. Scott Z. Fields, Senior Vice President und Leiter der onkologischen Entwicklung in der Division Pharmaceuticals von Bayer. "Wir freuen uns darauf, Patienten mit TRK-fusionsbedingten Krebserkrankungen im Erwachsenen- und Kindesalter diese potenzielle Behandlungsoption so schnell wie möglich zur Verfügung stellen zu können".

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat den von Loxo Oncology eingereichten Zulassungsantrag (New Drug Application, NDA) angenommen und Larotrectinib für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die mit einer neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion verbunden sind, den Status der bevorzugten Prüfung gewährt. Die FDA hat gemäß dem Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) den 26. November 2018 als Frist für die Entscheidung festgelegt. Bayer hat in der Europäischen Union (EU) einen Zulassungsantrag (Marketing Authorization Application, MAA) gestellt, und weitere Anträge in anderen Märkten sind geplant.

Beim ESMO-Kongress 2018 vorgestellte Ergebnisse im Detail

Die präsentierten Daten zeigen Ergebnisse mit einem neuen Datenstichtag vom 30. Juli 2018 von den ersten 55 pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit TRK-fusionsbedingten Krebserkrankungen, die in drei klinischen Studien mit Larotrectinib behandelt wurden (primärer Datensatz): Eine Phase-I-Studie für Erwachsene, die Phase-II-Studie NAVIGATE und die pädiatrische Phase-I/II-Studie SCOUT.

Darüber hinaus werden neue Daten aus einem zusätzlichen Datensatz vorgestellt, wobei der Stichtag der Datenerhebung ebenfalls der 30. Juli 2018 ist. Der zusätzliche Datensatz umfasst 67 Patienten, die nach dem ersten Datenstichtag in diese Studien aufgenommen wurden.

Der integrierte Datensatz umfasst 122 Patienten im Kindes- und Erwachsenenalter (im Alter von ca. einem Monat bis 80 Jahre), die 24 verschiedene Tumorarten aufwiesen, darunter Speicheldrüsenkrebs, Schilddrüsen-, Lungen- und Kolonkrebs, infantiles Fibrosarkom und Sarkome. In die Datenauswertung wurden Patienten aufgenommen, deren Tumore nach RECIST-Kriterien (Response evaluation criteria in solid tumors) und durch Prüfarzt-Beurteilung ausgewertet wurden, unabhängig von der Art der vorherigen Behandlung oder der Methode zur Bestimmung der TRK-Fusion. Die Analyse der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) des zusätzlichen sowie des integrierten Datensatzes beinhaltet auch Daten von neun Patienten mit unbestätigtem partiellem Ansprechen, die auf die konfirmatorische Auswertung warten. Sie beinhaltet nicht Daten von 13 Patienten, die sich noch in den Studien befanden, die erste Auswertung des Ansprechens aber noch erwarteten.

Die Analyse des Ansprechens im integrierten Datensatz (n=109) ergab eine ORR von 81 Prozent (63 Prozent PR und 17 Prozent CR). In dieser Analyse setzten 84 Prozent der ansprechenden Patienten und 73 Prozent aller Patienten die Behandlung fort oder unterzogen sich einer Operation mit Heilungsabsicht.

Das Ansprechen der Patienten im primären Datensatz auf Larotrectinib verbesserte sich weiter. Die Rate für das vollständige Ansprechen stieg von 16 auf 18 Prozent, sodass die Rate des partiellen Ansprechens von 64 auf 62 Prozent zurückging. Die vollständige und partielle Ansprechrate im zusätzlichen Datensatz (n=54) betrug 17 bzw. 65 Prozent.

Eine aktualisierte Analyse einer Sicherheitsdatenbank (n=207) zeigte, dass die durch die Behandlung verursachten und mit der Behandlung verbundenen unerwünschten Ereignisse (UE) vorwiegend von Grad 1 oder 2 waren. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 traten in nicht mehr als fünf Prozent der Patienten auf. Von den 122 Patienten des integrierten Datensatzes war bei elf Patienten (9%) eine Dosisreduzierung von Larotrectinib notwendig. In jedem dieser Fälle konnte das beste Ansprechen mit der reduzierten Dosis erhalten werden. Ein Patient (<1%) setzte Larotrectinib aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Über Larotrectinib
Larotrectinib ist ein Prüfmedikament, das sich derzeit in der klinischen Entwicklung für die Behandlung von Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen befindet, bei denen Anomalitäten im Zusammenhang mit Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK) eine Rolle spielen. Zahlreiche Untersuchungen legen nahe, dass die neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase-Gene (NTRK-Gene), die für TRK kodieren und normalerweise hauptsächlich Funktionen im Nervensystem haben, abnorme Fusionen mit anderen Genen eingehen können. Das führt zu Wachstumssignalen, die in zahlreichen anderen Körperbereichen krebsauslösend wirken können.

Im November 2017 gaben Bayer und Loxo Oncology bekannt, künftig die Wirkstoffe Larotrectinib und LOXO-195, einen weiteren neuartigen TRK-Hemmer, gemeinsam zu entwickeln und zu vertreiben. Außerhalb der USA wird Bayer dabei die regulatorischen Aktivitäten sowie die weltweiten Vermarktungsaktivitäten leiten. In den USA werden Bayer und Loxo Oncology das Produkt gemeinsam vertreiben. Loxo Oncology bleibt weiterhin für die laufenden klinischen Studien sowie die regulatorischen Aktivitäten in den USA verantwortlich.

Weitere Informationen über die klinischen Studien mit Larotrectinib oder LOXO-195 sind unter www.clinicaltrials.gov oder auf der Website www.loxooncologytrials.com verfügbar. Larotrectinib und LOXO-195 sind derzeit weder von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) noch von der Europäischen Kommission oder anderen Gesundheitsbehörden zugelassen.

Über TRK-Fusionskrebs
TRK-Fusionskrebs entsteht aufgrund von NTRK-Genfusionen. Dies sind Chromosomenmutationen, die auftreten, wenn eines der neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Gene sich auf abnorme Weise mit einem anderen, nicht zusammenhängenden Gen verbindet und ein anomales NTRK-Gen entsteht. Das daraus translatierte anomale Protein oder auch TRK-Fusionsprotein ist kontinuierlich aktiv und dies kann zu einer unkontrollierten und möglicherweise krebsauslösenden Zellkommunikation führen. Diese Proteine sind der Haupttreiber für die Entstehung und Ausbreitung von Tumoren bei Patienten mit TRK-Fusionstumoren. TRK-Fusionstumore können überall im Körper auftreten, da diese nicht an bestimmte Zell- oder Gewebearten gebunden sind. NTRK-Genfusionen kommen bei vielfältigen soliden Tumorerkrankungen bei Erwachsenen wie auch Kindern vor. Dazu zählen Karzinome des Wurmfortsatzes, Brustkrebs, Gallengangskarzinome, Dickdarmkrebs, GIST (gastrointestinale Stromatumoren), Fibrosarkome bei Kindern, Lungenkrebs, MASC (mammary analogue secretory carcinoma) der Speicheldrüsen, Melanome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Schilddrüsenkrebs und verschiedene Sarkome. Einen TRK-Fusionstumor kann man nur mithilfe sensitiver und spezifischer Tests diagnostizieren. Next Generation Sequencing (NGS) kann dabei einen umfassenden Blick über die genomischen Veränderungen einer Vielzahl an Genen ermöglichen. Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-basierte Tests hingegen sind aufgrund der geringeren Multiplex-Fähigkeit eher für sehr gezielte Analysen geeignet, während Immunhistochemie (IHC) auf dem Nachweis des TRK-Proteins basiert. Weitere Informationen finden Sie im Internet unter trkcancer.com/.

Über Onkologie bei Bayer Mit dem Ziel, das Leben von Menschen zu verbessern, arbeitet Bayer an der Erweiterung seines Portfolios für innovative Behandlungen. Der Onkologiebereich bei Bayer umfasst vier zugelassene Präparate sowie weitere Wirkstoffe in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung. Alle diese Produkte spiegeln den Forschungsansatz des Unternehmens wider, der die Suche nach geeigneten Zielmolekülen (Targets) zur Krebsbehandlung in den Vordergrund stellt.

Über Bayer
Bayer ist ein weltweit tätiges Unternehmen mit Kernkompetenzen auf den Life-Science-Gebieten Gesundheit und Agrarwirtschaft. Mit seinen Produkten und Dienstleistungen will das Unternehmen den Menschen nützen und zur Verbesserung der Lebensqualität beitragen. Gleichzeitig will der Konzern Werte durch Innovation, Wachstum und eine hohe Ertragskraft schaffen. Bayer bekennt sich zu den Prinzipien der Nachhaltigkeit und handelt als "Corporate Citizen" sozial und ethisch verantwortlich. Im Geschäftsjahr 2017 erzielte der Konzern mit rund 99.800 Beschäftigten einen Umsatz von 35,0 Milliarden Euro. Die Investitionen beliefen sich auf 2,4 Milliarden Euro und die Ausgaben für Forschung und Entwicklung auf 4,5 Milliarden Euro. Weitere Informationen sind im Internet zu finden unter www.bayer.de

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