27. November 2018

Larotrectinib als erster TRK-Inhibitor zur Behandlung von Patienten mit TRK-Fusionskrebs in den USA zugelassen

Erstes Arzneimittel mit einer Tumortyp-agnostischen Indikation zum Zeitpunkt der FDA-Erstzulassung / Zulassung von Larotrectinib unter dem Markennamen Vitrakvi® / Gesamtansprechrate von 75 Prozent (95% CI, 61%, 85%) [davon 22 Prozent vollständiges Ansprechen und 53 Prozent partielles Ansprechen] für verschiedene solide Tumore bei Erwachsenen und Kindern / Zu unerwünschten Ereignissen jeglichen Grads, die bei mehr als 20 Prozent der Patienten beobachtet wurden, zählten erhöhte Werte der Alanin-Aminotransferase (ALT, 45%) und Aspartat-Aminotransferase (AST, 45%), Anämie (42%), Müdigkeit (37%), Übelkeit (29%), Schwindel (28%), Husten (26% Prozent), Erbrechen (26%), Verstopfung (23%) und Durchfall (22%)

Berlin, 27. November 2018 - Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat die Zulassung für Larotrectinib, den bisher ersten oralen Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Inhibitor, erteilt. Das Medikament trägt den Markennamen Vitrakvi®. Die Zulassung gilt für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren und einer Fusion in den neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase-Genen (NTRK-Genen), jedoch keiner bekannten erworbenen Resistenz. Die Zulassung bezieht sich außerdem auf solche Tumore mit einer NTRK-Genfusion, die entweder metastasiert sind oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich eine hohe Morbidität zur Folge haben wird, und für die es keine zufriedenstellende Alternativbehandlungen gibt oder deren Krebs nach einer Behandlung fortgeschritten ist. Die beschleunigte Zulassung für diese Indikation wurde auf Basis der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und der Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) erteilt, und muss durch konfirmatorische Studien bestätigt werden.

Larotrectinib ist das erste Arzneimittel, das zum Zeitpunkt der FDA-Erstzulassung eine Tumortyp-agnostische Indikation erhält. In klinischen Studien zeigte Larotrectinib bei Patienten mit TRK-Fusionskrebs eine Gesamtansprechrate von 75 Prozent (N=55) (95-%-KI: 61, 85%), einschließlich einer Rate des vollständigen Ansprechens (complete response, CR) von 22 Prozent.

"Die Zulassung von Larotrectinib durch die FDA ist ein wichtiger Meilenstein für die Behandlungsverfahren von Krebserkrankungen mit einer NTRK-Genfusion, einem insgesamt seltenen Treiber für Krebs, der jedoch bei vielen verschiedenen Tumorarten vorkommen kann. Ich habe aus erster Hand erlebt, wie die Behandlung mit Larotrectinib, das speziell für diesen onkogenen Treiber entwickelt wurde, ein klinisch relevantes Ansprechen bewirken kann - und zwar unabhängig vom Alter des Patienten und von der Tumorart", sagte David Hyman, M.D., Leiter des Early Drug Development Service am Memorial Sloan Kettering Cancer Center und weltweit verantwortlich als Hauptprüfarzt einer der klinischen Studien von Larotrectinib. "Wir haben jetzt eine Therapie in den USA, die auf diese spezielle genomische Veränderung im Tumor abzielt, und bei der die Tumorlokalisation keine Rolle spielt."

NTRK-Genfusionen sind Veränderungen in den Genen eines Tumors, die zu einer Überexpression von TRK-Fusionsproteinen führen, welche als primäre onkogene Treiber fungieren, die das Wachstum und Überleben von Tumoren begünstigen. Das von Bayer und Loxo Oncology, Inc. entwickelte Larotrectinib ist ein auch bei Tumoren des zentralen Nervensystems aktiver TRK-Inhibitor, der speziell zur Hemmung dieser TRK-Fusionsproteine entwickelt wurde. NTRK-Genfusionen liegen bei vielen Arten solider Tumoren vor und können sowohl Kinder als auch Erwachsene betreffen. In den für die US-Zulassung relevanten klinischen Studien (eine Phase-I-Studie für Erwachsene, die Phase-II-Studie NAVIGATE und die pädiatrische Phase-I/II-Studie SCOUT) zeigte Larotrectinib bei vielen verschiedenen Tumorarten einen klinischen Nutzen, darunter Lungen-, Schilddrüsen-, Haut-, und Darmkrebs, sowie gastrointestinalen Stromturen, Weichteilsarkomen, Karzinomen der Speicheldrüsen und infantilen Fibrosarkomen.

"Die Erstzulassung von Larotrectinib ist der erfolgreiche Abschluss jahrelanger Forschung und intensiver Bemühungen vieler Menschen, um Patienten mit TRK-Fusionskrebs erstmalig ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen. NTRK
-Genfusionen sind selten, kommen jedoch bei vielen verschiedenen Tumorarten vor. Dieses neue Kapitel in der Präzisionsmedizin steht im Einklang mit dem erklärten Ziel von Bayer, Fortschritte in der zukünftigen Krebstherapie zu erzielen sowie Patienten und Ärzten einen echten Nutzen zu bringen", sagte Robert LaCaze, Mitglied im Executive Committee der Division Pharmaceuticals der Bayer AG und Leiter der Strategic Business Unit Oncology bei Bayer. "Wir können in den USA jetzt Patienten mit TRK-Fusionskrebs eine auf ihre Krankheit zugeschnittene Therapie anbieten."

"Unser Dank gilt den Prüfärzten, Forschungsteams sowie den Patienten, die durch ihre Mitwirkung und Teilnahme an den klinischen Studien von Larotrectinib diese Zulassung möglich gemacht haben", sagte Josh Bilenker, M.D., Chief Executive Officer von Loxo Oncology. "Es ist jetzt noch wichtiger geworden, Patienten aller Altersgruppen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren einem Screening zu unterziehen. Die dabei gewonnenen umsetzbaren Erkenntnisse über ihr Genom könnten für ihre Behandlung von Vorteil sein oder dazu beitragen, sie für entsprechende klinische Studien zu empfehlen."

TRK-Fusionskrebs lässt sich durch Identifizierung von NTRK-Genfusionen mithilfe spezieller Tests diagnostizieren, darunter Verfahren wie Next Generation Sequencing (NGS) und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Für die Behandlung mit Larotrectinib infrage kommende Patienten sollten abhängig davon ausgewählt werden, ob ihr Tumor eine NTRK-Genfusion enthält.

"Im Namen der Krebspatienten begrüßen wir die FDA-Zulassung von Larotrectinib und die Innovationsleistung, dank der solch eine Präzisionsmedizin Realität geworden ist", sagte Andrea Stern Ferris, Vorsitzende der LUNGevity Foundation. "Wir erleben gerade, wie Fortschritte in der Wissenschaft - in dem Fall die Möglichkeit der molekularen Aufklärung eines Tumors und Bestimmung einer NTRK
-Genfusion - einen Wandel in der Krebstherapie anstoßen und Patienten neue Wahlmöglichkeiten erschließen."

Die FDA hatte Larotrectinib im Rahmen eines vorrangigen Verfahrens geprüft ("Priority Review"), das Medikamenten vorbehalten ist, welche die Sicherheit oder Wirksamkeit der Behandlung schwerer Erkrankungen erheblich verbessern könnten. Zuvor war Larotrectinib von der FDA als neuartige Therapie sowie als Arzneimittel für seltene Kinderkrankheiten und Arzneimittel für seltene Leiden ("Breakthrough Therapy", "Rare Pediatric Disease", "Orphan Drug") eingestuft worden. Bayer hat im August 2018 bei der Europäischen Union einen Zulassungsantrag eingereicht. Auch für andere Länder wurde die Beantragung in die Wege geleitet.

Larotrectinib wird in den USA für Erwachsene und Kinder in Form von Kapseln und als Lösung zur oralen Einnahme erhältlich sein.

Bayer bietet umfassende Unterstützungs- und Zugangsprogramme

Bayer setzt sich dafür ein, dass in Frage kommende Patienten in den USA, denen Larotrectinib verschrieben wird, auch Zugang zu dem Medikament und alle gebotene Unterstützung erhalten. In diesem Zusammenhang bietet Bayer zwei umfassende Programme an, das Vitrakvi Commitment Program™ und das Patientenunterstützungs-programm TRAK Assist™. Im Rahmen des ersten Programms wird Kostenträgern, Patienten und Drittzahlern, die Kosten für Patienten übernehmen, der Preis für Larotrectinib erstattet, falls bei den betreffenden Patienten innerhalb von 90 Tagen nach Therapieeinleitung kein klinischer Nutzen eintritt. Das Programm betrifft die Patienten, die auf eine NTRK-Genfusion positiv getestet wurden, innerhalb von 90 Tagen nach Beginn der Behandlung keinen klinischen Nutzen haben und Larotrectinib von einer dem Netzwerk angeschlossenen Fachapotheke erhalten haben.

Das Patientenunterstützungsprogramm TRAK Assist™ bietet umfassende Erstattungs-unterstützungsleistungen und Patientenbetreuung. Eine weitere Ressource für finanziell bedürftige Patienten ist die Bayer US Patient Assistance Foundation, eine karitative Organisation, die geeigneten Patienten hilft, ihr verschreibungspflichtiges Bayer-Medikament kostenfrei zu erhalten.

Ergebnisse der klinischen Studien

Die FDA-Zulassung von Larotrectinib beruht auf zusammengefassten Daten aus der Phase-I-Prüfung mit Erwachsenen, der Phase-II-Prüfung NAVIGATE und der Phase-I/II-Prüfung SCOUT mit Kindern (N=55). In den zusammengefassten Studienergebnissen zeigte Larotrectinib laut einem verblindeten unabhängigen Prüfgremium eine Gesamtansprechrate (ORR) von 75 Prozent (95-%-KI: 61%, 85%) (mit vollständigem Ansprechen bei 22 Prozent der Patienten und teilweisem Ansprechen bei 53 Prozent der Patienten). Die Ergebnisse bezogen sich auf verschiedene Tumorarten, darunter Weichgewebesarkome, infantile Fibrosarkome, Melanome, Karzinome der Speicheldrüse, Schilddrüse, Lunge, des Dickdarms, des Blinddarms, der Brustdrüse, Bauchspeicheldrüse und der Gallengänge sowie GIST (gastrointestinale Stromatumoren). Bei 73 Prozent der auf die Behandlung ansprechenden Patienten (n=41) dauerte das Ansprechen (duration of response, DOR) zum Stichtag der Datenerhebung sechs Monate oder länger an. Die mediane DOR (Bereich 1,6+, 33,2+) und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) waren zum Auswertungszeitpunkt noch nicht erreicht. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 1,84 Monaten.

In der Sicherheitsdatenbank (N=176), in der Patienten mit und ohne eine NTRK
-Genfusion erfasst waren, waren die Mehrzahl der bei mindestens 10 Prozent der Patienten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (adverse events, AEs) vom Grad 1 oder 2. Zu AEs jeglichen Grads, die bei mehr als 20 Prozent der Patienten beobachtet wurden, zählten erhöhte Werte der Alanin-Aminotransferase (ALT, 45%) und Aspartat-Aminotransferase (AST, 45%), Anämie (42%), Müdigkeit (37 Prozent), Übelkeit (29 Prozent), Schwindel (28 Prozent), Husten (26 Prozent), Erbrechen (26 Prozent), Verstopfung (23 Prozent) und Durchfall (22 Prozent).

Im Oktober 2018 wurden beim ESMO-Kongress 2018 der European Society for Medical Oncology aktualisierte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zu Larotrectinib vorgestellt.

Weitere Informationen über die klinischen Studien von Larotrectinib finden Sie unter www.clinicaltrials.gov oder auf der Website www.loxooncologytrials.com.

Über Larotrectinib
Larotrectinib wird für die Behandlung von Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen entwickelt, bei denen Anomalitäten im Zusammenhang mit Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK) eine Rolle spielen. Zahlreiche Untersuchungen legen nahe, dass die neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase -Gene (NTRK-Gene), die für TRK kodieren und normalerweise hauptsächlich Funktionen im Nervensystem haben, abnorme Fusionen mit anderen Genen eingehen können. Das führt zu Wachstumssignalen, die in zahlreichen anderen Körperbereichen krebsauslösend wirken können.

Im November 2017 gaben Bayer und Loxo Oncology bekannt, die TRK-Inhibitoren Larotrectinib und LOXO-195 gemeinsam zu entwickeln und zu vertreiben. Außerhalb der USA wird Bayer dabei die regulatorischen Aktivitäten sowie die weltweiten Vermarktungsaktivitäten leiten. In den USA werden Bayer und Loxo Oncology das Produkt gemeinsam vertreiben. Loxo Oncology bleibt weiterhin für die laufenden klinischen Studien sowie die regulatorischen Aktivitäten in den USA verantwortlich.

Larotrectinib ist in den USA unter dem Markennamen Vitrakvi® zugelassen, nicht jedoch außerhalb der USA. LOXO-195 ist derzeit weder von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) noch von der Europäischen Kommission oder anderen Gesundheitsbehörden zugelassen.

Über TRK-Fusionskrebs
TRK-Fusionskrebs entsteht aufgrund von NTRK-Genfusionen. Dies sind Chromosomen¬mutationen, die auftreten, wenn eines der neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Gene sich auf abnorme Weise mit einem anderen, nicht zusammenhängenden Gen verbindet und ein anomales NTRK-Gen entsteht. Das daraus translatierte anomale Protein oder auch TRK-Fusionsprotein ist kontinuierlich aktiv und dies kann zu einer unkontrollierten und möglicherweise krebsauslösenden Zellkommunikation führen. Diese Proteine sind der Haupttreiber für die Entstehung und Ausbreitung von Tumoren bei Patienten mit TRK-Fusionstumoren.

TRK-Fusionstumore können überall im Körper auftreten, da diese nicht an bestimmte Zell- oder Gewebearten gebunden sind. NTRK-Genfusionen kommen in unterschiedlicher Häufigkeit bei vielfältigen soliden Tumorerkrankungen bei Erwachsenen wie auch Kindern vor. Dazu zählen Lungen- und Schilddrüsenkrebs, gastrointestinale Tumore wie Dickdarm-, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Gallengangskarzinome oder Karzinome des Wurmfortsatzes, Sarkome, Tumore des zentralen Nervensystem (Gliome und Glioblastome), MASC (mammary analogue secretory carcinoma) der Speicheldrüsen, sowie bestimmte pädiatrische Krebserkrankungen (Infantiles Fibrosarkom, Weichteilsarkome).

Über Onkologie bei Bayer Mit dem Ziel, das Leben von Menschen zu verbessern, arbeitet Bayer an der Erweiterung seines Portfolios für innovative Behandlungen. Der Onkologiebereich bei Bayer umfasst fünf zugelassene Präparate sowie weitere Wirkstoffe in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung. Alle diese Produkte spiegeln den Forschungsansatz des Unternehmens wider, der die Suche nach geeigneten Zielmolekülen (Targets) zur Krebsbehandlung in den Vordergrund stellt.

Über Bayer
Bayer ist ein weltweit tätiges Unternehmen mit Kernkompetenzen auf den Life-Science-Gebieten Gesundheit und Agrarwirtschaft. Mit seinen Produkten und Dienstleistungen will das Unternehmen den Menschen nützen und zur Verbesserung der Lebensqualität beitragen. Gleichzeitig will der Konzern Werte durch Innovation, Wachstum und eine hohe Ertragskraft schaffen. Bayer bekennt sich zu den Prinzipien der Nachhaltigkeit und handelt als "Corporate Citizen" sozial und ethisch verantwortlich. Im Geschäftsjahr 2017 erzielte der Konzern mit rund 99.800 Beschäftigten einen Umsatz von 35,0 Milliarden Euro. Die Investitionen beliefen sich auf 2,4 Milliarden Euro und die Ausgaben für Forschung und Entwicklung auf 4,5 Milliarden Euro. Weitere Informationen sind im Internet zu finden unter www.bayer.de

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Zukunftsgerichtete Aussagen

Diese Presseinformation kann bestimmte in die Zukunft gerichtete Aussagen enthalten, die auf den gegenwärtigen Annahmen und Prognosen der Unternehmensleitung von Bayer beruhen. Verschiedene bekannte wie auch unbekannte Risiken, Ungewissheiten und andere Faktoren können dazu führen, dass die tatsächlichen Ergebnisse, die Finanzlage, die Entwicklung oder die Performance der Gesellschaft wesentlich von den hier gegebenen Einschätzungen abweichen. Diese Faktoren schließen diejenigen ein, die Bayer in veröffentlichten Berichten beschrieben hat. Diese Berichte stehen auf der Bayer-Webseite www.bayer.de zur Verfügung. Die Gesellschaft übernimmt keinerlei Verpflichtung, solche zukunftsgerichteten Aussagen fortzuschreiben und an zukünftige Ereignisse oder Entwicklungen anzupassen.

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