23. Oktober 2012
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Riociguat von Bayer erstes wirksames Medikament bei Patienten mit chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH)

Phase-III-Studie CHEST-1 erreicht primären Endpunkt / Statistisch signifikante Verbesserung beim Sechs-Minuten Gehtest bei Patienten mit inoperabler oder residueller CTEPH unter Riociguat / Gute Verträglichkeit und positives Sicherheitsprofil

Berlin, 23. Oktober 2012 - Bayer HealthCare hat heute positive Daten aus der Phase-III-Zulassungsstudie CHEST-1 bekanntgegeben. Die Studie untersuchte Riociguat in Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) sowie in Patienten mit andauernder oder wiederkehrender pulmonaler Hypertonie nach einer Operation. Die CHEST-1-Studie erreichte mit einer statistisch signifikanten Verbesserung beim Sechs-Minuten-Gehtest ihren primären Endpunkt. In der Studie steigerten Patienten, die mit Riociguat behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo nach 16 Wochen ihre Leistungsfähigkeit um 46 Meter gegenüber dem Ausgangswert (95%-CI [25-67 Meter] p<0,0001). Die Studienergebnisse wurden als "Late Breaker" auf dem CHEST-Kongress 2012 - dem jährlichen Treffen des American College of Chest Physicians (ACCP) - in Atlanta, USA, präsentiert.

Auch hinsichtlich mehrerer sekundärer Endpunkte konnte in der CHEST-1-Studie für Riociguat eine statistisch signifikante Überlegenheit belegt werden, darunter der Gefäßwiderstand in der Lunge (PVR oder pulmonary vascular resistance), N-terminales Fragment von pro-BNP (N-terminal prohormone brain natriuretic peptide oder NT-proBNP) und die WHO-Funktionsklasse (FC). Ein positiver Trend wurde bei den folgenden sekundären Endpunkten festgestellt: Zeit zur klinischen Verschlechterung (TTCW oder time to clinical worsening), Borg Dyspnea Score, Europäischer Fragebogen zur Lebensqualität (5 Dimensionen, EQ-5D) sowie einem Fragebogen zum Thema "Leben mit pulmonal arterieller Hypertonie" (LPH).

Darüber hinaus wies Riociguat in der CHEST-1- Studie eine gute Verträglichkeit und ein positives Sicherheitsprofil bei CTEPH-Patienten auf. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen, die bei der Behandlung mit Riociguat beobachtet wurden, zählten Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Ödeme sowie gastrointestinale Beschwerden wie beispielsweise Dyspepsien und Übelkeit.

CTEPH ist eine lebensbedrohliche Krankheit, bei der Blutgerinnsel in den Lungengefäßen allmählich zu einem erhöhten Druck in den Lungenarterien führen. Die empfohlene Standardtherapie ist eine Operation (pulmonale Endarteriektomie), allerdings wird schätzungsweise nur ein Viertel aller Patienten weltweit überhaupt chirurgisch begutachtet. Außerdem ist CTEPH bei schätzungsweise 20 bis 40 Prozent der Patienten nicht operabel, und in einigen Fällen besteht die Krankheit auch nach der Operation fort beziehungsweise tritt erneut auf. Bis heute gibt es für CTEPH keine zugelassene medikamentöse Behandlung, daher besteht ein hoher medizinischer Bedarf nach Therapien für Patienten, die nicht operiert werden können oder bei denen nach der Operation die pulmonale Hypertonie andauert bzw. wieder auftritt.

"Die Studienergebnisse mit Riociguat sind ermutigend. Es ist die erste medikamentöse Therapie, die in einer Phase-III-Studie bei inoperabler CTEPH oder bei den schwierig zu behandelnden Patienten mit andauernder oder wiederkehrender pulmonaler Hypertonie nach einer Operation eine solche Verbesserung gezeigt hat", sagte Professor Ardeschir Ghofrani vom Universitätskrankenhaus Gießen und Marburg, Leiter der CHEST-1-Studie. "Die positiven klinischen Ergebnisse bei Patienten mit CTEPH und pulmonal-arterieller Hypertonie sprechen dafür, dass die Wiederherstellung des biologischen NO-sGC-cGMP-Signalwegs der zentrale Ansatzpunkt bei der erfolgreichen Therapie des Lungenhochdrucks werden könnte."

"Riociguat ist das erste Medikament, das bei zwei Formen des lebensbedrohlichen Lungenhochdrucks, nämlich CTEPH und pulmonal-arterieller Hypertonie, eine Wirksamkeit gezeigt hat", sagte Dr. Kemal Malik, Mitglied des Executive Committees von Bayer HealthCare und Leiter der Globalen Entwicklung. "Wir werden im ersten Halbjahr des Jahres 2013 die Zulassung für Riociguat bei den Gesundheitsbehörden in der Hoffnung beantragen, Patienten diese neue und dringend benötigte Therapieoption so bald wie möglich zur Verfügung stellen zu können."

Über das CHEST-Programm
CHEST (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC-Stimulator Trial) ist ein klinisches Phase-III-Studienprogramm zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat bei Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder mit pulmonaler Hypertonie (PH), bei denen die Erkrankung nach einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) weiter andauerte bzw. erneut auftrat. CHEST ist ein multizentrisches und multinationales Programm mit aktiven Zentren in 26 Ländern. Das Programm besteht aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten zulassungsrelevanten Studie (CHEST-1) sowie einer offen durchgeführten Fortsetzungsstudie (CHEST-2).

CHEST-1
In der CHEST-1-Studie erhielten 261 Patienten mit inoperabler CTEPH oder mit persistierender bzw. wiederkehrender pulmonaler Hypertonie nach PEA randomisiert entweder Riociguat oder Placebo oral über einen Zeitraum von 16 Wochen. Über einen Zeitraum von acht Wochen wurde Riociguat in Schritten von 0,5 mg von dreimal täglich 1,0 mg auf bis zu dreimal täglich 2,5 mg hochtitriert. Nach der Titrationsphase wurden die Patienten über weitere acht Wochen mit der letzten erreichten Dosis behandelt und beobachtet, bis die CHEST-1-Studie beendet war.

Die CHEST-1-Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einer statistisch signifikanten Verbesserung beim Sechs-Minuten Gehtest (6MWT). In der Studie zeigten Patienten, die mit Riociguat behandelt wurden, nach 16 Wochen im Vergleich zu Placebo eine Steigerung ihrer Leistungsfähigkeit um 46 Meter gegenüber dem Ausgangswert (95%-CI [25-67 Meter] p<0,0001). Auch in mehreren sekundären Endpunkten konnte in der CHEST-1-Studie für Riociguat eine statistisch signifikante Überlegenheit belegt werden, darunter der Gefäßwiderstand in der Lunge (PVR oder pulmonary vascular resistance) (p<0,0001), N-terminales Fragment von pro-BNP (N-terminal prohormone brain natriuretic peptide oder NT-proBNP) (p<0,0001) und die WHO-Funktionsklasse (FC) (p=0,0026). Ein positiver Trend wurde bei den folgenden sekundären Endpunkten festgestellt: Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (TTCW oder time to clinical worsening) (p=0,1724), Borg Dyspnea Score (p=0,0035), Europäischer Fragebogen zur Lebensqualität (5 Dimensionen, EQ-5D) (p<0,0001) sowie einem Fragebogen zum Thema "Leben mit pulmonaler Hypertonie" (LPH) (p=0,1220). Die Analyse dieser sekundären Endpunkte erfolgte in strikt hierarchischer Reihenfolge: PVR, NT-proBNP, WHO-Funktionsklasse, Zeit bis zur klinischen Verschlechterung, Borg Dyspnea Score, EQ-5D und Fragebogen zum Thema "Leben mit pulmonaler Hypertonie".

Darüber hinaus wies Riociguat in der CHEST-1- Studie eine gute Verträglichkeit und ein positives Sicherheitsprofil bei CTEPH-Patienten auf. Zu den zehn am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Ereignissen, die bei der Behandlung mit Riociguat beobachtet wurden, zählten: Kopfschmerzen (25% vs. 14%), Schwindel (23% vs. 13%), periphere Ödeme (16% vs. 21%), Husten (5% vs. 18%), Dyspepsien (18% vs. 8%), Nasopharyngitis (15% vs. 9%), Atemnot (5% vs. 14%) Übelkeit (11% vs. 8%) Durchfall (10% vs. 5%) und Erbrechen (10% vs. 3%).

CHEST-2
Im Anschluss an die CHEST-1-Studie erhielten die Patienten aus beiden Studienarmen die Möglichkeit zur Teilnahme an der offenen Fortsetzungsstudie CHEST-2, die mit einer verblindeten achtwöchigen Schein-Titrationsphase eingeleitet wurde. In der CHEST-2-Studie wird untersucht, wie nachhaltig der therapeutische Erfolg ist, außerdem wird die Langzeitverträglichkeit von Riociguat bei den CTEPH-Patienten beobachtet. Die Ergebnisse der CHEST-2-Studie sollen 2013 auf einem wissenschaftlichen Kongress präsentiert werden.

Über die Pulmonale Hypertonie
Die pulmonale Hypertonie (PH), auch Lungenhochdruck genannt, ist eine schwere fortschreitende und lebensbedrohliche Krankheit. Der Druck in den Lungenarterien ist signifikant erhöht, was zum Herzversagen und letztlich zum Tode führen kann. Menschen mit PH leiden unter einer stark eingeschränkten körperlichen Leistungsfähigkeit und einer entsprechend verminderten Lebensqualität. Die häufigsten Symptome der PH sind Atemnot, Müdigkeit, Schwindelgefühl und Ohnmachtsanfälle, und werden durch Anstrengung verstärkt. Da die Symptome einer PH nicht spezifisch sind, kann es bis zur richtigen Diagnose manchmal bis zu zwei Jahre dauern. Eine frühzeitige Diagnose ist essentiell, denn wenn der Beginn der Behandlung verzögert wird, kann dies die Lebenserwartung der Patienten verkürzen. Außerdem ist es wichtig, die Therapie engmaschig zu überwachen, um sicherzugehen, dass die Patienten für ihren individuellen Krankheitstyp und das Stadium, in dem sie sich befinden, immer die optimale Therapie erhalten.

Nach der klinischen Klassifizierung der PH (Dana Point) gibt es fünf verschiedene Typen mit unterschiedlichen Ursachen: Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), die pulmonale Hypertonie aufgrund einer Linksherzerkrankung (z.B. PH-LVD), die pulmonale Hypertonie auf Basis einer Lungenerkrankung und/oder Hypoxämie (z.B. PH-COPD oder PH-ILD), die chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) und schließlich die pulmonale Hypertonie mit unklarer, multifaktorieller Ursache. Die derzeit verfügbaren medikamentösen Therapien sind ausschließlich zur Behandlung von einem der fünf Krankheitstypen zugelassen: der pulmonal-arteriellen Hypertonie oder PAH. Daher muss weiter geforscht werden, um besser verstehen zu können, wie sich alle fünf Typen der PH effektiv behandeln lassen.

Über die chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
Die chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) ist eine lebensbedrohliche Krankheit, bei der Blutgerinnsel in den Lungengefäßen allmählich zu einem erhöhten Druck in den Lungenarterien führen. CTEPH kann sich auf Basis früher aufgetretener akuter Lungenembolien entwickeln, die Pathogenese ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. Die Standard-Therapie bei CTEPH ist die pulmonale Endarteriektomie (PEA), ein operativer Eingriff, bei der die Blutgefäße der Lunge von Gerinnseln und Narbengewebe befreit werden. Allerdings kann bei einer beträchtlichen Zahl von CTEPH-Patienten dieser operative Eingriff nicht durchgeführt werden, und bei einigen Patienten besteht die Krankheit auch nach der der PEA noch weiter oder tritt erneut auf. Es gibt derzeit keine zugelassenen medikamentösen Therapien für CTEPH.

Über Riociguat Riociguat (BAY 63-2521) ist ein oral wirksames Entwicklungspräparat. Es wird als neuer Behandlungsansatz für verschiedene Formen des Lungenhochdrucks untersucht. Riociguat ist der erste Wirkstoff einer neuartigen Medikamentenklasse: der Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC). sGC ist ein Enzym, das im Herz-Lungensystem vorkommt. Wenn Stickstoffoxid (NO) an sGC bindet, katalysiert das Enzym die Synthese des Signalmoleküls 'zyklisches Guanosinmonophosphat' (cGMP). cGMP wiederum spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung zellulärer Funktionen wie Gefäßspannung, Zellvermehrung, Fibrose und Entzündung.

Lungenhochdruck ist verbunden mit einer Fehlfunktion der Gefäßwände (Endothel), einer verminderter NO-Synthese und in Folge dessen einer unzureichenden Stimulierung des NO-sGC-cGMP-Signalwegs. Es wird angenommen, dass Riociguat einen dualen Wirkmechanismus besitzt: es sensibilisiert sGC für das körpereigene NO und kann sGC auch direkt, unabhängig vom NO stimulieren. Aufgrund seines neuartigen Wirkmechanismus besitzt Riociguat das Potenzial zur Behandlung von PAH, sowie für andere Formen der PH, wie zum Beispiel für CTEPH, für die derzeit kein Medikament zugelassen ist.

Über Bayer HealthCare Die Bayer AG ist ein weltweit tätiges, forschungsbasiertes und wachstumsorientiertes Unternehmen mit Kernkompetenzen auf den Gebieten Gesundheit, Agrarwirtschaft und hochwertige Materialien. Mit einem Umsatz von rund 17,2 Mrd. Euro (2011) gehört Bayer HealthCare, ein Teilkonzern der Bayer AG, zu den weltweit führenden innovativen Unternehmen in der Gesundheitsversorgung mit Arzneimitteln und medizinischen Produkten. Das Unternehmen mit Sitz in Leverkusen bündelt die Aktivitäten der Divisionen Animal Health, Consumer Care, Medical Care sowie Pharmaceuticals. Ziel von Bayer HealthCare ist es, Produkte zu erforschen, zu entwickeln, zu produzieren und zu vertreiben, um die Gesundheit von Mensch und Tier weltweit zu verbessern. Bei Bayer HealthCare arbeiten weltweit 55.700 (Stand: 31.12.2011) Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter in mehr als 100 Ländern. Mehr Informationen unter www.healthcare.bayer.de

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